Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado. Su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), está condenado a muerte, acusado por un asesinato del cual Michael está convencido que no cometió.Sin alternativas y con las horas contadas para evitar la ejecución, Michael roba un banco con el objetivo de ser encarcelado junto a su hermano. Una vez dentro, Michael revela un elaborado plan para sacar a Lincoln de allí y demostrar que las acusaciones contra Lincoln son erróneas.Con la ayuda de su compañero de celda, Michael se junta con un disparatado grupo de prisioneros y forja además, una relación casi paternal con el poderoso Warden Pope (Stacy Keach). Fuera de allí Michael tiene sólo una aliada, su abogada defensora y ex-novia, Veronica Donovan (Robin Tunney).